الكشف عن عيوب التضفير (c.1845+11C>G) والمتغير الشائع (1773C>T) في الإكسون 12 من جين مستقبل البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL-R) على الكروموسوم 19 لدى بعض مرضى فرط كوليسترول الدم العائلي غير المتماثل في طرابلس
الكلمات المفتاحية:
فرط كولسترول الدم الوراثي، تعدد النيوكليوتيدات المفردة (SNP)، الإكسون12، أيض البروتينات الدهنية، طفرة جينيةالملخص
الدراسة تناقش الأساس الجيني لمرضى ارتفاع كولسترول الدم الوراثي في بعض المرضى الليبيين بمدينة طرابلس ودراسة توزيع المتغيرات التي تترافق مع طفرات الإكسون12في جينLDL-Rعلى الكرموسوم 19. وذلك باستخدام تقنية سلسلة البوليميريز متعددة أشكال النيوكليوتيدات باستخدام شريط مفرد من المادة الوراثية (PCR-SSCP)، للكشف عن عيوب الربط في مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة في أكسون12 على الكرموسوم 19بين المرضى الليبيين المحتمل إصابتهم بارتفاع كولسترول الدممتباين اللاقحة (HeFH). وكان المتطوعون المرضى المشاركين في هذه الدراسة من مركز تاجورا للقلب ومستشفى السكري بطرابلس .
أظهرت هذه الدراسة وجود عيوب الربط (1845 +11 C>G) في اكسون12 في جينLDL-R على الكرموسوم 19 لدي المرضى الذين يعانون من ارتفاع الكولسترول وأمراض نقص ترويه عضلة القلب والذين لديهم تاريخ عائلي من ارتفاع الكولسترول وأسباب ثانوية أخرى لأمراض القلب مثل السكري، ارتفاع ضغط الدم، آلام الصدرو السمنة. كان التكرار النسبي لمرضىHeFH الليبيين ( 0,86٪)، وقيمة التحليل الإحصائي كانت {p-value>0,05}، حيث تعتبر عالية وفقا للمعايير السريرية التشخيصية لــHeFH. كذلك الكشف عن تعدد النوكليوتيدات المفردة(SNP) (1773C>T) التي تغير كفاءة الربط في الإكسون لأنهيرتبط مع المتغيرات الجينية الوظيفية الناشئة عن الطفرات في اكسون12،حيث أكدت نتائج التشخيص الجزيئي أن حدوث التحور في جين ((LDL-R مرتبط بأمراض الشريان التاجي(P-CAD).
التنزيلات
المراجع
[1] Austin M. A., HutteC. M., and Humphries E, (2004).The P_CVD with Familial Hypercholesterolemia.Am. Journ. Epid, 160(5): 430-35.
[2] Cartegni L., Wang J., Zhu Z., Zhang M.Q., Krainer A.R., Esefinder A., (2003). Web resource to identify exonic splicing enhancers. Nucleic Acids. Res, 30:142-148.
[3] Chiu Y.C., Wu Y. C., and Jenq S.F, (2005). Mutations in low density lipoprotein receptor gene as accuse of hypercholesterolemia in Taiwan. Meta,54:1082- 1086.
[4] Citkowtz E., Rutecki G.W.,Zieve D., Juhn G., Eltz D.R., and Gandelman A,(2009).Familialhypercholesterolemia. Med. Word. Media. Lib. Hom, 18th.
[5] Conde L., Vaquerizas J.M., Santoyo J., Al-Shahrour F., Llorente R.S., Robledo M., DopazoJ,(2004). Pupa SNP Finder:a web tool for finding SNPs with putative effect at transcriptional level. Nucleic Acids Res, 32: 242-248.
[6] Dagard D., Haden R., and Jenesecn M, (2004).No genetic linkage or molecular evidence for involve meant of the PCSK9, ARH or CYP7AL genes in the familial hypercholesterolemia phenotype in a sample of Danish families without pathogenic mutations in the LDL receptor and apo B Genes. Atherosclerosis, 177:415-422.
[7] Dong Y1., Zhu H,(2005). Single-strand conformational polymorphism analysis: basic principles and routine practice. Methods Mol Med. 2005;108:149-57.
[8] Friedman J.M., Dill F.J., Haden M.R., and Mcgllivray B.C, (1996).Genetics.
[9] Frikke and Schmidt,(2004). Single nucleotide polymorphism in the low-density lipoprotein receptor is associated with a threefold risk of stroke. European Heart Journal, 25:11.943-951.
[10] Graham C.A.,Mcuhattoh B.P., Kirk C.W., Beattie D., Hart p., Neely D.G., Young L.S., and Nicholls p, (2005). Genetic screening protocol for familial hypercholesterolemiawhich included splicing defects gives an improved mutation detection rate. Atherosclerosis, 182:331-340.
[11] Heath K.Eand Humphries S.E, (2000). Universal primer quantitative fluorescent multiplex (UPQFM) PCR: a method to detect major and minor rearrangements of the low density lipoprotein receptor gene. Jour. Med. Genet, 37:272-80.
[12] Henderson R., O’KaneM., McGilligan V., and Watterson S,(2016). The genetics and screening of familial hypercholesterolaemia. US National Library of Medicine.
[13] Hobbs H.H., Brown M.S., and Goldstein J.L,(1992). Molecular genetics of the LDL-R gene in familial hypercholesterolemia. Hum. Mut, 1: 445-466.
[14] Jansen A.C., Wissen S.v., Defesche J.C., and Kastelein J.J,(2002). Phenotypic variability in familial hypercholesterolemia: an update. Circulation, 13:165-171.
[15] Jensen H.K., Jensen L.G., Hansen P.S., Faergeman O., and Gregersen N.,(1996). High sensitivity of the single-strand conformation polymorphism method for detecting sequence variations in the low-density lipoprotein receptor gene validated by DNA sequencing. Clinic. Chm, 42:1140-1146.
[16] Jensen HK., Jensen L.G.,Meinertz H.,Hansen P.S.,Gregersen N.,and Faergeman O., (1999). Spectrum of LDL receptor gene mutations in Denmark: implications for molecular diagnostic strategy in heterozygous familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis, 146(2):337-44.
[17] KaneJ. P., and Havel R. J, (2001).The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, C. R. Scriver; Beaudet A. L., Sly W. S., Valle D. E. McGraw-Hill; 115
[18] Kathiresan S., Melander O., Anevski D., Guiducci C., Burtt B., Charlotta R., Hirschhorn G., Hedblad B., Groop L., Altshuler D., NewtonC., and MelanderM, (2008). Polymorphisms Associated with Cholesterol and Risk of Cardiovascular Events.Jour. Medic, 358:1240-1249.
[19] Leonard J.V., Wolfe O.H., and Lloyd J,(1977). Diagnosing familial hypercholesterolemia in childhood.Brit. Med. Jour, 2:455-6.
[20] Leren T.P, (2004). Genetic screening for familial hypercholesterolemia. Chim. Gent. 66:489-7.
[21] Mapelli M., Panjikar S., Tucker P.A, (2005). The crystal structure of the herpes simplex virus 1 ssDNA-binding protein suggests the structural basis for flexible, cooperative single-stranded DNA binding. J Biol. Chem. 280 (4): 2990–7.
[22] MozasP., Cenarro A., Civeira F., Castillo S., Ros E., and Pocovi M, (2000). Mutation analysis in 36 unrelated Spanish subjects with familial hypercholesterolemia: identification of 3 novel mutations in the LDL receptor gene. Hum Mutat, 15(5):483-4.
[23] Mozas P., Castillo S., Tejedor D., Reyes G., Alonso R., Franco M., Saenz P., Fuentes F., Almagro F., Mata P., and Pocoví M, (2004). Molecular characterization of familial hypercholesterolemia in Spain: identification of 39 novel and 77 recurrent mutations in LDLR. Hum Mutant, 24(2):187.
[24] Nordestgaard BG.,Chapman MJ,(2013). Familial hypercholesterolemia is under diagnosed and under treated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease. Eur Heart J, 34(45):3478-90.
[25] Sambrook ,J., Fritsch E.F., and Maniatis T, (1989). Molecular cloning a labortatory manual gel electrophoresis of DNA. Boock .Journ, chap 6: second edition 3-62.
[26] Tveten K., Ranheim T., Berge K.E., Leren T.P., and Kulseth M.A, (2006). Analysis of alternatively spliced isoforms of human LDL receptor mRNA. Clinic. Chim, 44:253-259.
[27] Umans-Eckenhausen M.W., Defesche J.C., Sijbrands E.G., Scheerder R.M., and Kastelein J.P,(2001). Review of first 5 years of screening for familial hypercholesterolaemia in the Netherlands. Lancet 357: 165-168.
[28] Williams,(1999). Familial hypercholesterolemia (FH); founder and first chairman of the international MED PED FH organization. W H O.
[29] Yuan G., Wang J., and Hegele R.A, (2006).Heterozygous familial hypercholesterolemia: an under recognized cause of early cardio-vascular disease. CMAJ .11; 174 (8).
[30] Zhu H., Tucker H.M., Grear K.E., Simpson J.F., Manning A.K., Cupplesand LA., and Estus S,(2007). Acommon polymorphism decreases low-density lipoprotein receptor exon 12 splicing efficiency and associates with increased cholesterol.Hum. Mol. genet, 15; 16 (14):1765-72.
